Меню Рубрики

Секрет хронической боли хранит «рецептор васаби»

5ee33b6f7bf4c27e54fbcd2341cccd64

Исследования и открытия
23.08.2019
2019-08-23

Ирина Кайнова
Фото: totajla / Shutterstock.com

0

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско изучают токсин скорпиона, нацеленный на «рецептор васаби» — химически чувствительный белок, обнаруженный в нервных клетках, который ответственен за жжение васаби и поток луковых слез.

«Рецептор васаби» TRPA1 (произносится как «трип А1»), встроен в чувствительные нервные окончания по всему телу у большинства животных и человека. При активации TRPA1 открывает канал, который позволяет ионам натрия и кальция проникать в клетку, что может вызывать боль и воспаление.

«Воспринимайте TRPA1 как “пожарную тревогу” организма в ответ на химические раздражители в окружающей среде», —  поясняет Джон Лин Кинг, ведущий автор исследования, — «Например, данный рецептор запускается в клетках, выстилающих поверхность дыхательных путей, при воздействии сигаретного дыма и других загрязнителей воздуха. Это вызывает у нас приступы кашля и устойчивое воспаление дыхательных путей».

Рецептор может также активироваться химическими веществами едких продуктов, таких как васаби, лук, горчица, имбирь и чеснок. Вероятно, таким способом эти растения на протяжении веков защищали себя от поедания животными.

Исследователи искали в яде животных соединения, которые могли бы активировать рецептор васаби, с тем, чтобы получше изучить его действие. Искомое вещество, которым оказался белковый токсин, было выделено из из яда австралийского скорпиона. Его так и назвали — «токсин рецептора васаби» (WaTx).

Хотя многие животные используют яд, чтобы парализовать или убить свою добычу, WaTx, похоже, служит исключительно оборонительной цели. Несмотря на то, что практически все животные, от червей до человека, имеют некоторые формы TRPA1, токсин WaTx действует только на версию, обнаруженную у млекопитающих. Однако австралийские скорпионы не едят млекопитающих, зато вынуждены от них защищаться.

Но что наиболее интересно в WaTx, так это его способ действия. Хотя он запускает TRPA1, точно так же, как это делают соединения, встречающиеся в едких растениях, — и даже нацеливается на тот же сайт в этом рецепторе — способ, которым он активирует рецептор, оказался новым и неожиданным.

Во-первых, WaTx пробивается внутрь клетки, обходя стандартные маршруты, которые устанавливают строгие ограничения на вход и на выход. Большинство соединений, от крошечных ионов до больших молекул, либо попадают в клетку через сложный процесс, известный как «эндоцитоз», либо проникают через один из многих белковых каналов поверхности клетки, которые действуют как привратники.

Но WaTx содержит необычную последовательность аминокислот, позволяющую ему проникать через клеточную мембрану и проходить прямо внутрь клетки безо всяких ограничений. Немногие белки способны на такой же подвиг. Самый известный пример — это ВИЧ-белок под названием Tat, но, что удивительно, WaTx не содержит последовательностей, подобных тем, которые обнаружены в Tat или любом другом известном белке, способном проходить через клеточную мембрану.

«Было удивительно найти токсин, который может проходить непосредственно через мембраны. Это необычно для пептидных токсинов», — говорит Лин Кинг, — «Если мы поймем, как он это делает, мы сможем использовать данный механизм для переноса в клетки таких лекарств, которые обычно не проникают через мембраны».

Оказавшись внутри клетки, WaTx присоединяется к сайту на TRPA1, известному как «аллостерическое соединение» — это то же самое место, куда нацелены едкие растительные соединения и раздражители окружающей среды, такие как дым. Но на этом сходство заканчивается.

Растительные и внешние раздражители изменяют химический состав аллостерического соединения, что приводит к быстрому колебанию канала TRPA1. Это позволяет положительно заряженным ионам натрия и кальция проникать в клетку, вызывая боль. Ионный канал отдает предпочтение кальцию и охотнее пропускает гораздо его в клетку, нежели натрий, что приводит к накоплению кальция и воспалению. 

Напротив, WaTx встраивается в аллостерическое соединение и поддерживает канал стабильно открытым. Это отменяет привилегии кальция. В результате общие уровни ионов становятся достаточно высоки, чтобы вызвать болевую реакцию, но уровни кальция остаются слишком низкими, чтобы вызвать воспаление.

Дабы продемонстрировать, как это работает, исследователи вводили горчичное масло — растительный раздражитель, который активирует рецептор васаби, либо WaTx в лапы мышей. В случае с горчичным маслом наблюдалась острая боль, гиперчувствительность к температуре и прикосновению, о воспалении же свидетельствовал значительный отек. В случае же с WaTx была острая боль и гиперчувствительность, однако отека не было.

«Избыток кальция в нервных клетках способствует выделению провоспалительных сигналов, которые сообщают иммунной системе, что что-то не так и нужно это исправить», — говорит Лин Кинг. «Такое нейрогенное воспаление является одним из ключевых процессов, которые становятся нерегулируемыми при хронической боли. Наши результаты показывают, что можно отделить защитную реакцию острой боли от воспаления, вызывающего хроническую боль. Это наша давняя цель и теперь мы к ней приблизились максимально».

Источник

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *